抗生素由于在世界范围内过度使用和滥用，它们的抗菌功效迅速丧失，抗菌素耐药性已经严重威胁到全球健康，因此，迫切需要新的抗菌方法和试剂，对于革兰氏阴性细菌而言，这种情况尤为严峻，为了应对这一挑战，“Trojan horse”偶联物已成为一种有前途的新型抗生素。药学院贺耘教授、药学院教工党支部郭键同志等在查阅文献中发现维生素B12是哺乳动物和许多细菌细胞的必需营养素，大多数细菌需要维生素B12才能生长，许多细菌必须通过主动运输从宿主或环境中提取维生素B12。完善的维生素B12摄取途径使其成为将药物或显像剂递送到细胞中的诱人候选物。针对以上挑战贺耘课题组进行了维生素B12-氨苄青霉素结合物的设计和合成，与氨苄青霉素本身相比，该结合物对大肠杆菌的活性提高了500倍以上。并且证明了维生素B12摄取途径可有效增强抗生素递送和功效。
贺耘课题组首先对维生素B12与抗生素的结合位点进行了研究分析，证明了5'-位置作为缀合位它并不会干扰细菌的识别。随后在结合物的选择上贺耘课题组选择β-内酰胺抗生素氨苄青霉素进行缀合，采用电击化学和酰胺结合的方式将其偶连。并合成了两种不同刚性接头的化合物。
接下来，他们利用HPLC分析证明了缀合物在测试培养基中是稳定的，因此，开始测试两种化合物的抗菌活性，选择大肠杆菌作为革兰氏阴性模型生物来研究抗菌活性。在抗菌活性研究过程中他们得出以下结论：（1）结合物均显示出显着的生长抑制，相比环丙沙星和氨苄西林抗菌活性都得到了提高。（2）维生素B12的摄取在降低MIC方面起到关键作用。（3）由于刚性接头的影响结合物，两种化合物抗菌活性表现出差异（4）鼠伤寒沙门氏菌在其外膜上表达维生素B12转运蛋白，并可以吸收维生素B12修饰的RNA，但是结合物没有显示出对鼠伤寒沙门氏菌的任何抑制活性。并且结合物表现出优异的安全性。
最后，他们调查了该策略是否可以应用于其他抗生素，利用相同的方法对氯霉素进行了调查，结果显示缀合物与氯霉素相比具有降低的毒性和几乎相同水平的抗菌能力。
原文：
Synthesis of Vitamin B12-Antibiotic Conjugates with Greatly Improved Activity against Gram-Negative Bacteria
Sheng Zhao, Zhi-Peng Wang, Xumei Wen, Siyu Li, Guoxing Wei, Jian Guo,* and Yun He*
Cite This: Org. Lett. 2020, 22, 6632−6636
DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02403
责任编辑：杨太虎
