2021年1月29日，重点实验室张敏教授团队和化学化工学院蓝宇教授在《Science Advances》合作发表题为“Lewis acid–catalyzed domino generation/[2,3]-sigmatropic rearrangement of ammonium ylides to access chiral azabicycles”的研究论文。张敏和蓝宇教授为论文共同通讯作者。

含手性季碳的多环骨架广泛存在于药物分子和活性天然产物中。手性季碳和多环骨架的化学合成效率仍不高，合成含该类结构单元的药物分子大多依赖于天然来源的复杂前体化合物。铵叶立德[2,3]-σ重排反应是高效构建复杂含氮化合物的策略之一，并且在重排过程中可经过五元环过渡态将季铵的手性转移至相邻碳上，从而可选择性构建一个新的手性季碳中心。目前铵叶立德[2,3]-σ重排反应仍存在反应过程繁琐、去质子化过程需要强碱等缺陷，在复杂分子的合成中应用有限。因此，发展条件温和、简洁高效的不对称铵叶立德[2,3]-σ重排反应十分必要。基于此，药学院张敏与化学化工学院蓝宇教授两个课题组合作开发了一种生成铵叶立德的新方法。该方法利用廉价路易斯酸银或化学计量的碘活化炔基，分子内叔胺亲核进攻炔基生成季铵盐，无需额外使用碱即可原位生成铵叶立德，随后发生[2,3]-σ重排串联反应。在反应过程中，底物的手性通过转移到氮原子后经五元环过渡态转移到产物碳原子上，进而实现了一系列具有不同取代基的氮α-位为手性季碳的含氮的5/5、 5/6、5/7并环化合物的手性制备。相比传统生成铵叶立德的方法，该反应条件温和、产率高、手性保持优异。通过实验研究和理论计算，作者揭示了反应体系中的水对叶立德生成过程中的质子化和去质子步骤具有非常重要的作用，从而可在温和的条件下生成叶立德。该研究成果不仅提供了一种生成铵叶立德的新方法，还为合成含桥头手性季碳的氮杂双环骨架的药物分子提供了一种温和高效的新手段。

图一

该工作得到国家自然科学基金、重庆市科委自然科学基金、植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室开放基金等项目支持。

论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabd5290